La legge 123 del 3 agosto 2007 conferì al Governo la delega per riordinare e coordinare in un unico testo la normativa di salute e sicurezza, e conteneva anche misure immediatamente operative, tra cui l'estensione della responsabilità amministrativa degli enti ai reati di omicidio e lesioni colpose commessi con violazione delle norme antinfortunistiche, e il rafforzamento delle disposizioni sugli appalti.
In attuazione della delega fu emanato il D.Lgs. 9 aprile 2008, n. 81, entrato in vigore il 15 maggio 2008, con alcune parti differite. Il decreto, emanato a pochi mesi dal rogo di una linea di un'acciaieria a Torino che aveva colpito profondamente l'opinione pubblica, abrogò espressamente i DPR degli anni Cinquanta, il D.Lgs. 626/94, il D.Lgs. 494/96 e numerose altre norme, trasferendone i contenuti aggiornati nei suoi titoli e allegati.
L'anno successivo il D.Lgs. 3 agosto 2009, n. 106, intervenne con un ampio correttivo, modificando decine di articoli. Da allora il Testo Unico è stato ritoccato molte volte da leggi successive, tra cui la legge 215 del 2021 e il decreto-legge 19 del 2024, che saranno trattati nei blocchi dedicati ai soggetti e alle novità normative. Per il RSPP la conseguenza pratica è una sola: lavorare sempre sul testo coordinato aggiornato, come quello pubblicato e periodicamente rivisto dal Ministero del lavoro e dall'Ispettorato, e diffidare di vecchie stampe e di modulistica scaricata anni prima, che spesso riportano articoli superati, sanzioni con importi non più vigenti e rinvii a decreti nel frattempo sostituiti.