L'articolo 235 stabilisce una gerarchia rigida. Il datore di lavoro evita o riduce l'utilizzazione di un agente cancerogeno, mutageno o tossico per la riproduzione sul luogo di lavoro, in particolare sostituendolo, se tecnicamente possibile, con una sostanza, una miscela o un procedimento che nelle condizioni in cui viene utilizzato non risulta nocivo o risulta meno nocivo per la salute e la sicurezza dei lavoratori. Il criterio non è economico ma tecnico: il maggior costo di un prodotto alternativo non giustifica il mantenimento dell'agente pericoloso.
Se la sostituzione non è tecnicamente possibile, il datore di lavoro provvede affinché la produzione o l'utilizzazione avvenga in un sistema chiuso, purché tecnicamente possibile. Se nemmeno il sistema chiuso è realizzabile, l'esposizione deve essere ridotta al più basso valore tecnicamente possibile e comunque non deve superare il valore limite fissato nell'Allegato XLIII.
Gli esempi industriali sono numerosi. Nella sgrassatura si sono sostituiti solventi clorurati con lavaggi acquosi alcalini o con solventi modificati in macchine stagne. Nella verniciatura si passa a prodotti privi di cromati e a pigmenti alternativi. In fonderia si usano leganti con minor contenuto di formaldeide. Nei laboratori si eliminano reattivi superati. Il DVR deve documentare le indagini svolte per la sostituzione, le alternative esaminate e le ragioni tecniche per cui eventualmente non sono state adottate: è uno degli elementi che l'organo di vigilanza verifica per primo, e la sola frase «non sostituibile» senza motivazione non regge.