Tutte le protezioni viste finora, interblocchi, valvole di sicurezza, allarmi, procedure, sono barriere aggiunte attorno a un pericolo che resta. L'ingegnere chimico britannico Trevor Kletz, una delle figure fondative della disciplina, sintetizzò un'alternativa con una frase diventata celebre: ciò che non hai non può fuoriuscire. La progettazione intrinsecamente più sicura cerca di ridurre o eliminare il pericolo all'origine, anziché controllarlo.
I principi sono quattro. Minimizzare: ridurre le quantità di sostanze pericolose presenti, ad esempio sostituendo grandi serbatoi di intermedi con una produzione in linea, o usando reattori continui di piccolo volume. Sostituire: impiegare sostanze o reazioni meno pericolose, come un solvente non infiammabile o un reagente meno tossico. Moderare: lavorare in condizioni meno severe, con temperature e pressioni più basse, diluizioni, granuli al posto delle polveri. Semplificare: progettare impianti in cui gli errori siano difficili da commettere e facili da riconoscere, con meno connessioni, meno valvole, apparecchi progettati per resistere alla massima pressione possibile.
Questi principi danno il massimo rendimento nelle prime fasi di progetto, quando cambiare è poco costoso, ma possono essere applicati anche negli impianti esistenti, ad esempio riducendo le scorte, eliminando collegamenti inutilizzati o rimuovendo prodotti non più usati dal deposito. Nelle riunioni HAZOP e nelle modifiche, chiedersi prima di tutto se il pericolo può essere ridotto è la domanda che porta i risultati più duraturi.